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病因及发病机制
酪氨酸血症I型是因编码FAH的基因发生突变导致FAH活性降低或缺失，酪氨酸分解代谢发生障碍，中间代谢产物如马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸、琥珀酰乙酰乙酸及琥珀酰丙酮等在体内蓄积，造成机体损伤。动物实验证实延胡索酰乙酰乙酸主要在细胞内蓄积，对细胞内的许多生化过程产生不良影响，如促进线粒体中细胞色素C释放，增加氧化应激，加速细胞凋亡；加速细胞内谷胱甘肽的消耗，使细胞抗氧化能力下降，造成细胞损伤；而琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸被释放到细胞外，造成其他多个脏器损伤．主要是肾小管功能损害；琥珀酰丙酮可抑制红细胞卟胆原合成酶的活性，致使血红素合成障碍，血液及尿液中8·氨基乙酰丙酸增多，患者发生类卟啉症性神经危象¨’31。由于FAH主要在肝脏及肾小管细胞中表达，因此该病主要累及肝脏及肾脏。酪氨酸血症I型患者最终发生肝细胞癌的风险较高，具体发病机制日前尚未明确。Orejuela等¨1研究发现，酪氨酸血症l型患者肝脏病变介导的肝应激反应长期增强，激活了蛋白激酶B信号途径，抑制细胞固有的凋亡机制，造成细胞存活与死亡机制异常，可能与其肝细胞癌的发生有关。也有研究认为，患者肝细胞中积聚的*性中间代谢产物如琥珀酰丙酮等对细胞内蛋白诱导的DNA修复过程造成不良影响，致使肝细胞基因表达异常，导致肝细胞癌的发生p1。02
临床表现
酪氨酸血症I型多于新生儿及婴儿时期发病，临床表现多样，甚至同一家系中的不同患者亦可有不同表现?。临床上根据患者的发病年龄分为急性型和慢性型。急性型多于生后6个月内发病，出生后即可出现呕吐、腹泻、体重不增、肝大、*疸和腹水，出血、低血糖及水肿也较常见。如不及时治疗，病情可迅速进展为肝衰竭、严重的凝血功能异常，患者多于生后6～8个月内因肝衰竭死亡；幸存者进入慢性期，最终发展为慢性肝功能不全、肝硬化或肝细胞癌”·。慢性型病情相对稳定，临床表现也较轻，症状多于出生6个月以后出现，主要表现为慢性肝、肾功能损害，结节性肝硬化及肾小管性肾功能障碍也常见，可伴有低磷性佝偻病及类卟啉症性神经危象表现。少数患者有低血糖表现。亦有并发心肌病及以肝细胞癌为首发症状的报道冲‘71。03
实验室检查
3.1一般实验室检查多数患者肝功能检查异常，血浆转氨酶及胆红素水平升高；多伴有低蛋白血症。凝血因子合成减少，凝血功能异常明显。肾小管功能受损，出现蛋白尿、氨基酸尿和高磷尿，而血磷降低。因血红素合成受到抑制，可有贫血。血浆甲胎蛋白水平显著升高”J。3.2血串联质谱和尿气相色谱质谱检测利用串联质谱技术对患者血氨基酸及琥珀酰丙酮水平进行检测，发现血酪氨酸及琥珀酰丙酮增高，部分患者伴有血苯丙氨酸增高旧o。利用气相色谱质谱检测患者尿有机酸水平，可发现尿液中排出的4-羟基苯乳酸、4．羟基苯乙酸、4一羟基苯丙酮酸及琥珀酰丙酮水平增高。另外，由于患者体内积聚的琥珀酰丙酮可抑制红细胞卟胆原合成酶活性，尿液中6一氨基乙酰丙酸水平升高‘副。3.3酶学分析酪氨酸血症I型患者FAH活性低下或缺失。可通过测定肝活检组织、成纤维细胞或外周血淋巴细胞中FAH活性诊断该病。3.4基因检测酪氨酸血症I型的致病基因FAll定位于人染色体15q23-25．目前已检测到40余种基因突变，其中最常见的是IVSl2+5(GA)，在加拿大魁北克省某些地区的患者中可占90％；在欧洲南部、摩洛哥及土耳其等地区患者中发现另一种常见突变1VS6—1(GT)，约占60％；另外还有一些类型的突变在某些种族患者中较常见，如WX在芬兰人中常见，DV在土耳其人中常见，P26lL在德系犹太人中常见，Q64H在巴基斯坦患者中常见¨?。这些突变多为单个碱基的突变，如错义突变、无义突变或剪接点突变，FAH基因小片段缺失和插入亦有相关报道；Park等?。曾报道1例患者的FAH基因存在大片段缺失。04
酪氨酸血症I型的诊断及鉴别诊断
酪氨酸血症I型诊断依据：(1)患者多有肝脏及肾脏功能损害的临床表现，如*疸、腹水、生长发育迟滞以及佝偻病的症状及体征，此外还可发生神经危象；(2)肝功能损害表现，如转氨酶及胆红素升、凝血功能异常等；(3)肾功能损害表现，如氨基酸尿、磷酸盐尿、低血磷及肾小管性酸中*等；(4)血浆甲胎蛋白水平显著升高；(5)血酪氨酸及琥珀酰丙酮升高；(6)尿4一羟基苯乳酸、4一羟基苯乙酸、4·羟摹苯丙酮酸及琥珀酰丙酮水平增高。血或尿琥珀酰丙酮增高是诊断酪氨酸血症I型的必要条件¨引。有条件者可行血白细胞酶活性测定或基因突变检测进行确诊。酪氨酸血症I型需要与其他疾病进行鉴别诊断：(1)引起血酪氨酸水平升高的疾病，如酪氨酸血症Ⅱ型及Ⅲ型，高蛋白质饮食引起的暂时性血酪氨酸水平增高，新生儿暂时性高酪氨酸血症等；(2)引起肝功能障碍的疾病，如半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、线粒体细胞病、先天性糖基化障碍性疾病以及细菌及病*感染导致的肝脏损害等；(3)导致肾损害的疾病，如Lowe综合征、胱氨酸病、Fanconi综合征等；(4)有佝偻病表现的患者还需同维生素D缺乏性佝偻病及低磷性佝偻病等进行鉴别。05
酪氨酸血症I型的治疗
酪氨酸血症I型的治疗目的是降低血酪氨酸及其代谢产物水平．减轻酪氨酸及其代谢产物对机体的损伤。5．1尼替西农治疗(1)作用机制及用量：尼替西农是4一羟基苯丙酮酸双加氧酶的抑制剂，该酶催化酪氮酸降解过程中4一羟基苯丙酮酸转化为尿黑酸。尼替西农通过抑制4-羟基苯丙酮酸双加氧酶活性，减少下游一系列*性代谢产物，如延胡索酰乙酰乙酸、马来酰乙酰乙酸和琥珀酰丙酮的生成，同时酪氨酸、4．羟基苯丙酮酸及苯乳酸水平相应升高。尼替西农的推荐起始用量为每天lmg／kg"1。近年来El-Karaksy等¨L通过对4例酪氨酸血症l型患者给予低于推荐剂量的尼替西农治疗，并进行12—27个月不等的随访，证明在患者血琥珀酰丙酬及甲胎蛋白水平能够维持在正常范围的情况下，应用小剂量用药方法亦可使病情得到有效控制。(2)治疗效果：尼替西农起效快，多数患者经治疗后血琥珀酰丙酮显著降低；有急性肝衰竭表现者，90％在接受治疗数天后临床症状即可迅速缓解，凝血功能明显改善，而血清转氨酶等其他肝功能的生物化学指标可能需要较长时间才能恢复正常水平旧’14J。Arnon等11纠研究发现自从应用尼替西农后，进行肝移植手术治疗的患者数量显著减少，进一步证实尼替西农能够显著改善患者的肝功能。另有研究发现在出生6个月内即开始尼替西农治疗的患者，肝细胞癌的发生率明显降低；2岁以后开始治疗者，肝细胞癌发生率与未用尼替西农治疗者相当¨卜nJ。Masurei—Paulet等¨副对46例接受尼替西农治疗的患者进行回顾性研究，这些患者平均治疗时间长达4年9个月，其中2例患者在随访过程中发生肝细胞癌，6例患者表现有持续性的肝硬化。提示尼替西农并不能消除肝细胞癌发生的可能，只有早期应用才可能降低肝细胞癌的发生率。Santra等¨引通过对2l例患者的治疗效果分析，尼替西农对改善肾小管功能亦有显著作用。杨楠等Ⅲ1利用尼替西农治疗2例患者，临床症状均显著好转，血尿琥珀酰丙酮降至正常。(3)尼替西农治疗的不良反应及治疗监测：尼替西农治疗耐受性良好，不良反应较少，但可引起血酪氨酸水平增高，若其长期高于¨moVL，可产生类似酪氨酸血症Ⅱ型表现，如畏光及角膜炎¨“。少数患者可出现非特异性皮疹，极少数治疗后可出现血小板及中性粒细胞暂时性减少¨引。最近有报道尼替西农对患者的神经心理学发育产生影响，可能与其血及脑脊液中高浓度的酪氨酸水平有关¨8‘”’。接受尼替西农治疗的患者除了密切监测血酪氨酸及琥珀酰丙酮水平外，还需定期检测肝肾功能、凝血功能、血浆甲胎蛋白及尼替西农血药浓度，并依据各种榆测结果调整用药量。由于尼替西农治疗并不能完全消除肝细胞癌的发生，应定期行肝脏超声、CT或磁共振等影像学枪查。5．2饮食疗法目前已不推荐单纯的饮食治疗，但由于尼替西农可能引起mL浆酪氨酸水平增高，造成患者眼部及皮肤痫损，甚至影响大脑发育，因此患者在接受尼替瞬农治疗的同时，需结合低酪氮酸及苯丙氨酸的饮食治疗。通常2岁的患儿推荐其总蛋白质摄人量为3以ks·d)，随年龄增加该总最逐渐降至2从kg·d)，其中天然蛋白质的摄入量婴儿时期控制在2以kg·d)以内，至儿童期减为1“kg·d)，其余蛋白质则由不含酪氨酸和苯丙氨酸的配方营养粉提供；此外还需给予一定量的维生素及矿物质，定期检测血浆酪氨酸浓度，适时调整饮食治疗方案【22。5．3肝移植肝移植治疗酪氨酸血症I型患者已有20多年历史，移植后患者的急慢性肝损伤好转，凝血功能明显改善。血浆及尿中琥珀酰丙酮等*性代谢产物浓度显著降低，可有效控制病情，尤其对发生急性肝衰竭或肝细胞癌的患者，可明硅改善其预后懈J。但即便在理想条件下，肝移植后患者仍有10％左右的病死率，且术后需终生进行免疫抑制治疗【l0
。因此，目前肝移植在酪氨酸血症I型治疗中的应用指征仅限于对尼替西农治疗无效的急性肝衰竭患者及疑有肝细胞癌患者。另外，肝移植改善患者肾损害的远期疗效尚未明确，多数进行肝移植的患者肾小管功能有所改善，但不能完全恢复正常；肝移植后多数患者尿琥珀酰丙酮水平明显降低，但可能囚肾脏细胞中FAH缺陷仍然存在，患者尿琥珀酰丙酮水平并不能完全恢复正常Ⅲo。5．4其他疗法有学者利用酪氨酸血症I型的小鼠模型，通过腺病*相关病*介导的基囚修复使部分肝细胞的突变基因得到修复，功能恢复正常，患病小鼠的临床症状消除，为酪氨酸血症I型患者治疗研究提供了新思路【2?。亦有研究证明，对于新生FAH。小鼠，于围生期给予适量谷胱甘肽单乙酯和维生素C治疗，联合尼替西农治疗．亦起到较好疗效ⅢJ。Hoppo等Ⅲo通过将正常小鼠肝细胞移植注射入FAH基因敲除小鼠腹腔内，发现移植的正常肝细胞在小鼠腹腔淋巴结中存活并克隆，产生功能性肝样变淋巴结，使小鼠存活率提高。综上所述，酪氨酸血症I型是一种先天性代谢障碍性疾病，如不及时诊断和治疗，将严重威胁患者生命。目前该病的诊断主要依据患者肝脏及肾脏功能损害的临床表现，结合血或尿琥珀酰丙酮水平增高。主要治疗方法是尼替西农、低酪氨酸及苯丙氨酸饮食疗法相结合。若治疗及时，患者的临床症状及生活质量可以得到明显改善。参考文献
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