王玲，刘涵，吕雪莲
作者单位：大连，医院真菌科；医院全*皮肤损伤修复研究所
作者简介：王玲，硕士研究生，副主任医师，研究方向：真菌及感染性疾病
暗色真菌是一组菌丝和（或）孢子壁具有黑色素颜色的真菌，普遍存在于自然环境中，既往被认为是污染菌，但约10%是病原真菌，严重者可引起免疫缺陷和免疫健全的宿主侵袭性、致命性感染，故不容临床忽视。
生态学
以往学者认为暗色真菌普遍存在于腐生植物及土壤中，近来有研究表明黑酵母及其相关暗色真菌能够适应极端的生存环境，可以生存在营养欠佳，甚至于有*的环境中。如感染人类致病的Exophialaxenobiotica，可以在高浓度的有害物质中生长。
少见病原菌与临床感染
引起暗色真菌感染的常见病原体主要为着色霉属、枝孢霉属、瓶霉属及外瓶霉属，此外还有一些少见的暗色真菌同样可以致病。
维朗那霉属（Veronaea）：属于散囊菌纲，刺盾炱目。葡萄孢维朗那霉（Veronaeabotryosa）是维朗那霉属的模式种，最初的报道集中在中国，而目前公认为全球分布。菌落为褐色、灰褐色或黑褐色，呈絮状、毛状或绒状。显微镜下可见分生孢子单生，分生孢子梗不分支，多芽合轴式产孢。最高生长温度为35℃，36℃以上不能生长。葡萄孢维朗那霉可以引起着色芽生菌病和暗色丝孢霉病，不但可以侵犯免疫缺陷的宿主引起感染，甚至可以引起免疫健全宿主的播散性感染。
帚霉属（Scopulariopsis）属于粪壳菌纲，小囊菌目。本属最不寻常之处在于既有透明菌种又有暗色菌种。大多数与疾病相关的暗色菌种是小囊菌属的无性期。帚霉属的产孢方式和近源的赛多孢子菌一致，但其分生孢子主要为链状排列而不是成簇分布。帚霉属引起甲真菌病很常见，但引起深部真菌感染很少见。
Pleurostomophora：属于粪壳菌纲，美球菌目，为Pleurostoma属的无性期。Pleurostomophorarichardsiae以前曾被称为烂木瓶霉（Phialophoarichardsiae），但现已更名。P.richardsiae菌落呈棕色，而非灰色或橄榄色。显微镜下可见产孢细胞单瓶梗，领状结构清晰，球形和椭圆形的分生孢子。Levenstadt等报道1例患者右膝外伤后遗留皮下结节，44年后确诊为暗色丝孢霉病，表现为中央化脓的皮肤及皮下囊状肉芽肿，经真菌学检查、基因测序鉴定为P.richardsiae感染。Pleurostomophoraochracea是该属另一种更为罕见的菌种。
Neoscytalidium：属于座囊菌纲，葡萄座腔菌目。Neoscytalidiumdimidiatum此前曾被称为Scytalidiumdimidiatum。菌落生长迅速，黑色，羊毛状。显微镜下可见分生孢子。有些透明变种缺乏黑色素，以前称为Scytalidiumhyalinum，实际也是N.dimidiatum。N.dimidiatum引起深部真菌感染的患者非常少见，可引起眼、鼻窦、肺部的感染和脑暗色丝孢霉病等。
拟茎点霉属（Phomopsis）属于粪壳菌纲，粪壳菌目。拟茎点霉属以黑色的分生孢子为特征，可产生透明的椭圆球形和长丝状弯曲的分生孢子。菜豆拟茎点霉（Phomopsisphaseoli）是植物的一种常见真菌寄生菌，存在于所有的陆地，很少感染人类而致病，现在逐渐出现感染人类的报道。此外还有拟茎点霉属致骨髓炎、角膜炎等感染的病例报道。
发病机制
暗色真菌的孢子在空气中广泛存在，但免疫正常的人群是很少发病。致病途径主要是吸入或者是患者察觉不到的轻微创伤。研究发现，暗色真菌致病机制包括两方面：一方面是致病性暗色真菌具有较强的*力因子，另一方面是宿主防御功能下降。
致病性暗色真菌的*力因子：致病性暗色真菌的*力因子包括黑色素和胡萝卜素、芳烃的同化、胞外酸性或碱性次级代谢产物和铁载体、厚的细胞壁和分生组织的形成生长、存在酵母相、耐热性、耐渗透性、附着性和疏水性等。目前研究相对最多的*力因子为黑色素和胡萝卜素。黑色素通过阻断水解酶对细胞壁的水解作用和清除吞噬细胞释放的自由基，从而逃避宿主的免疫应答。胡萝卜素*力作用机制可能是屏蔽敏感的分子或细胞器而不是中和有害的氧化剂。
宿主防御功能下降：宿主防御功能包括天然免疫和获得性免疫。宿主免疫应答出现问题，势必会造成宿主对致病真菌的防御功能下降，从而有可能致病。有研究发现，胱天蛋白酶募集域蛋白9（caspaserecruitmentdomaincontainingprotein，CARD9）基因的突变为宿主感染真菌性疾病的易感因素，这可以用来解释为什么暗色真菌可以感染免疫正常人群，因为这部分人其实是存在常规检查无法检测到的免疫缺陷。
目前，上述发病机制的研究在暗色真菌的发病中具有重要作用，而对于少见暗色真菌的致病机制研究较为缺乏，是否具有目前尚未发现的其他机制有待于进一步研究。
诊断
分子学鉴定方法现已相对成熟，目前已有多基因的数据库，大量的分类学样本，严格的分析方法作为准则。大多数菌种的分子鉴定主要依靠核糖体基因组的测序，再将测序结果在GenBank中与已有的菌株进行BLAST对比。目前国际上还没有统一的测序标准。
目前没有普遍应用抗原检测及血清学的方法来检测血液或者组织中的暗色真菌。然而血清抗原检测的,3-β-D-葡聚糖（主要针对白念珠菌）和半乳甘露聚糖（主要针对曲霉）可能与暗色真菌发生交叉抗原反应，但水平比较低。血清酶联免疫吸附试验（serumenzyme-linkedimmunosorbentassays，ELISA）可以检测裴氏着色霉和卡氏枝孢霉的感染，有助于诊断着色芽生菌病，但因为其特异性及敏感性都较低，所以临床很少应用。
治疗
多烯类：两性霉素B通常治疗暗色真菌感染有效。然而体外药敏试验中仍有一些暗色真菌的最小抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）≥2μg/ml，表现为耐药，如弯孢属、外瓶霉属和R.mackenziei。
唑类：酮康唑仅对少数暗色真菌有效，三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑对大多数暗色真菌有效。三唑类药物之间有相互作用，所以联合应用时应慎重，且治疗时应注意监测血液药物浓度及不良反应。暗色真菌对氟康唑不敏感。
其他：丙烯胺类的特比萘芬抗菌谱也较广，也可以用于暗色真菌感染，MIC通常为0.～2μg/ml。米替福新为一种抗癌药物，后发现其对多种暗色真菌有抗真菌活性。氟胞嘧啶（FU）、棘白菌素类、尼可霉素对暗色真菌的作用均有限。
联合药物：联合抗真菌药物治疗越来越多地应用于难治性真菌感染，但对暗色真菌感染却并未得到广泛的应用。对引起中枢神经系统感染和播散型感染的斑替枝孢霉，联合用药不失为一种新的方法。在斑替枝孢霉感染的鼠类动物模型中，显示联合用药的效果优于单一给药。目前治疗着色芽生菌病推荐伊曲康唑、特比萘芬单独或联合用药。短帚霉引起的心内膜炎患者联合应用了两性霉素B脂质体、伏立康唑和泊沙康唑治疗，但在出现急性肾损伤后停用两性霉素B脂质体，出现周围神经病变停用伏立康唑，仅泊沙康唑维持治疗，临床治愈，随访未见复发。
DOI：10./sypfbxzz.-.
实用皮肤病学杂志，,9（1）：48-52
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